類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，關(guān)節(jié)腫脹導(dǎo)致疼痛和損傷。自身免疫性疾病是指人自己的免疫系統(tǒng)攻擊自己的身體，以某種方式將其與致病細(xì)菌混淆。

大約有100種自身免疫性疾病，包括I型糖尿病、克羅恩病和多發(fā)性硬化癥（MS）等。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，而骨關(guān)節(jié)炎與年齡有關(guān)，還有許多其他不太常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的抑郁

許多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者也會(huì)經(jīng)歷抑郁癥，大約是普通人群的兩到四倍[2]。這種巨大的差異是由于測(cè)量某人是否患有抑郁癥的方法不同。

如果你一直處于痛苦之中，那么這很可能會(huì)導(dǎo)致消極情緒，從而導(dǎo)致抑郁。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者也會(huì)因不能正確使用關(guān)節(jié)而出現(xiàn)障礙，這也會(huì)使抑郁癥更容易發(fā)生。然而，有一些線索表明，這不止于此。例如，抗生素有時(shí)可以緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀。奇怪的是，抗生素可以殺死細(xì)菌，但類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不是由細(xì)菌引起的，這是怎么導(dǎo)致的呢？

腸道細(xì)菌

雖然一般認(rèn)為細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致疾病，但實(shí)際上，如果我們的消化道（和其他地方）沒(méi)有健康的細(xì)菌，我們就不會(huì)活著。沒(méi)有這些細(xì)菌，我們就無(wú)法吸收我們所需要的一些營(yíng)養(yǎng)。

當(dāng)我們服用抗生素時(shí)，腸道內(nèi)的細(xì)菌也會(huì)被殺死，盡管腸道菌群隨后會(huì)迅速恢復(fù)。也許抗生素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的影響和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者抑郁癥的流行可能有共同的原因？

腸腦微生物群

這一共同的原因可以在腸道-大腦微生物群中找到。多年來(lái)，人們已經(jīng)知道，腸道和大腦之間存在著維持體內(nèi)平衡的重要相互作用。穩(wěn)態(tài)是指調(diào)節(jié)身體使其保持與內(nèi)部物理和化學(xué)條件相關(guān)的恒定狀態(tài)。腸道的這一作用如此重要，以至于它的神經(jīng)系統(tǒng)（稱為腸神經(jīng)系統(tǒng)）被稱為“第二大腦"，這也是因?yàn)樗梢元?dú)立于由大腦控制的身體其他神經(jīng)系統(tǒng)（副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)）。

很明顯，腸道的微生物種群（即細(xì)菌和其他微生物）在這種關(guān)系中也起著至關(guān)重要的作用。微生物群和大腦通過(guò)各種途徑相互交流，包括免疫系統(tǒng)、迷走神經(jīng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)。微生物群產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物對(duì)這些器官產(chǎn)生影響，進(jìn)而對(duì)大腦產(chǎn)生間接影響。

T細(xì)胞

例如，與腸道相關(guān)的淋巴組織可以從腸道細(xì)菌接收信號(hào)分子，然后這些細(xì)胞決定T輔助細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的平衡。T細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞（白細(xì)胞），是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。

當(dāng)T輔助細(xì)胞受到抗原（例如致病菌）刺激時(shí)，它們釋放化學(xué)信號(hào)（稱為細(xì)胞因子），刺激其他淋巴細(xì)胞攻擊抗原。T調(diào)節(jié)細(xì)胞控制免疫反應(yīng)。因此，如果T調(diào)節(jié)細(xì)胞和T輔助細(xì)胞的數(shù)量失衡，那么整個(gè)系統(tǒng)將無(wú)法正常工作。腸道-大腦微生物群在抑郁癥中起著重要作用[3]。重度抑郁癥患者的T調(diào)節(jié)細(xì)胞減少。這表明腸道細(xì)菌與抑郁癥之間存在直接聯(lián)系的可能性。

鑒于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)常經(jīng)歷的抑郁癥可能不僅僅是由于疼痛，還可能是由腸道-大腦微生物群引起的直接影響。

移植實(shí)驗(yàn)

四川大學(xué)華西醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)[1]想調(diào)查這是否有真正的關(guān)聯(lián)。某些腸道細(xì)菌是否會(huì)擾亂免疫系統(tǒng)，并成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者比普通人群更容易患抑郁癥的額外原因？這很難回答，因?yàn)轱@示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和抑郁癥之間的相關(guān)性是一回事，但這并不意味著一個(gè)因素會(huì)導(dǎo)致另一個(gè)因素。原因和后果可能是相反的，例如免疫系統(tǒng)故障影響腸道細(xì)菌，抑郁癥純粹由疼痛引起。他們用一種巧妙的方法解決了這個(gè)問(wèn)題，將實(shí)驗(yàn)小鼠和患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的人結(jié)合起來(lái)。

糞便移植

他們將人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和健康對(duì)照組的糞便移植到實(shí)驗(yàn)室小鼠體內(nèi)。然后，他們測(cè)量了兩組動(dòng)物的行為是否存在差異。如果類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的糞便導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出類似抑郁的行為，那么這證明這是一種真正的因果關(guān)系，而不僅僅是一種相關(guān)性。

他們使用動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)測(cè)量了小鼠的許多不同行為。動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)是一種先進(jìn)的視頻跟蹤系統(tǒng)，可以準(zhǔn)確測(cè)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)和一系列行為。

結(jié)果：小鼠中測(cè)試抑郁癥

曠場(chǎng)中的運(yùn)動(dòng)

首先，他們研究了運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)兩組之間沒(méi)有差異。缺乏活動(dòng)可能是抑郁癥的癥狀，但也會(huì)受到其他各種因素的影響，比如動(dòng)物的健康狀況。

懸尾實(shí)驗(yàn)與習(xí)得性無(wú)助

其次，他們進(jìn)行了兩項(xiàng)與習(xí)得性無(wú)助相關(guān)的測(cè)試。通常情況下，如果你嘗試了一些事情，但沒(méi)有成功，然后你再次面臨同樣的問(wèn)題，你會(huì)再次嘗試。然而，如果你患有抑郁癥，當(dāng)你面臨一個(gè)以前未能解決的問(wèn)題時(shí)，你有可能更快地放棄。

在懸尾實(shí)驗(yàn)中，一只老鼠被尾巴懸吊。這不會(huì)傷害它，但會(huì)讓它焦慮。老鼠會(huì)試圖逃跑，但過(guò)了一段時(shí)間，它就會(huì)放棄，變得動(dòng)彈不得。這個(gè)想法是，更早地不動(dòng)是抑郁癥的一種衡量標(biāo)準(zhǔn)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，接受類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者糞便移植的小鼠比接受健康對(duì)照移植的小鼠靜止的時(shí)間更長(zhǎng)。

強(qiáng)迫游泳測(cè)試

與抑郁癥相關(guān)的另一項(xiàng)測(cè)試是強(qiáng)迫游泳測(cè)試。在這項(xiàng)測(cè)試中，小鼠被放在一個(gè)玻璃缸中，半裝滿水。起初，老鼠試圖逃跑，但過(guò)了一段時(shí)間，當(dāng)它們爬不上圓柱體的墻壁時(shí)，它們就放棄了。接受類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者糞便移植的小鼠明顯早于對(duì)照組放棄。

蔗糖偏好試驗(yàn)

在該試驗(yàn)中，給兩組小鼠喂水和1%蔗糖（蔗糖溶液）48小時(shí)，隨后4小時(shí)不喝水也不進(jìn)食。之后，他們使用蔗糖溶液，測(cè)量一小時(shí)消耗的蔗糖溶液的量。

他們的想法是，從甜蔗糖中獲得的快樂(lè)越多，他們就會(huì)喝得越多。抑郁癥的癥狀是體驗(yàn)快樂(lè)的能力降低，在這種情況下，蔗糖偏好降低，也稱為無(wú)快感。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療組的蔗糖偏好明顯低于對(duì)照組。

腸道微生物群

實(shí)驗(yàn)前，兩組小鼠都接受了抗生素治療，因此它們的腸道菌群會(huì)嚴(yán)重減少，因此可以假設(shè)它們有類似的起點(diǎn)。糞便移植后，接受類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者糞便的小鼠的腸道菌群（細(xì)菌組成）與接受對(duì)照組糞便的小鼠不同。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組的微生物群多樣性也比對(duì)照組大得多。

結(jié)論

研究團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)結(jié)果表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的糞便移植可以通過(guò)改變抗生素治療小鼠的腸道微生物群來(lái)激活T細(xì)胞的異常分化。T調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)嚙齒類動(dòng)物的抑郁行為起保護(hù)作用。腸道微生物群的改變會(huì)導(dǎo)致T調(diào)節(jié)細(xì)胞減少，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁樣行為。

這項(xiàng)研究提出了各種有趣的問(wèn)題。小鼠和人類的腸道解剖結(jié)構(gòu)非常不同，這對(duì)結(jié)果有多大影響？實(shí)驗(yàn)小鼠被飼養(yǎng)在無(wú)菌環(huán)境中，并以非常均勻的飲食喂養(yǎng)，這是否會(huì)導(dǎo)致腸道菌群以不同的方式發(fā)育？如果比較患有抑郁癥和沒(méi)有抑郁癥（但患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）的人的糞便移植會(huì)發(fā)生什么？有多少抑郁癥是由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疼痛引起的，有多少是由腸道細(xì)菌引起的？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)實(shí)際上比本文中的簡(jiǎn)化版更復(fù)雜，可以去閱讀原文查看詳細(xì)實(shí)驗(yàn)和測(cè)試。

參考文獻(xiàn)

1. Yaoyu Pu, Qiuping Zhang, Zhigang Tang, Chenyang Lu, Liang Wu, Yutong Zhong, Yuehong Chen, Kenji Hashimoto, Yubin Luo1and Yi Liu (2022). Fecal microbiota transplantation from patients with rheumatoid arthritis causes depression-like behaviors in mice through abnormal T cells activation. Translational Psychiatry 12:223.

2. Margaretten M, Julian L, Katz P, Yelin E. Depression in patients with rheumatoid arthritis: description, causes and mechanisms. Int J Clin Rheumtol. 2011;6:617–23.

3. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, Sandhu KV, Bastiaanssen TFS, Boehme M, et al. The microbiota–gut–brain axis. Physiol Rev. 2019;99:1877–2013. DOI: 10.1152/physrev.00018.2018

關(guān)注諾達(dá)思公眾號(hào)，獲取更多產(chǎn)品信息及學(xué)術(shù)文章！